Phiên bản tiêu chuẩn của mẫu sedan hạng sang S-Class là S500, sử dụng động cơ I6 3.0 lít tăng áp kết hợp bộ khởi động EQ Boost của Mercedes. Với giá 116.300 USD, người mua có thể nâng cấp lên biến thể S580 cao cấp hơn, sử dụng động cơ V8 tăng áp kép cũng có EQ Boost.
Cả 2 hệ truyền động này đều sử dụng hộp số tự động 9 cấp và dẫn động AWD, giúp xe đạt tốc độ tối đa 210 km/h.
Mercedes-Benz S-Class 2021 được trang bị thông tin giải trí 12,8 inch lớn với ứng dụng MBUX thế hệ mới nhất. Các công nghệ an toàn bao gồm kiểm soát hành trình thích ứng với hỗ trợ giữ làn đường và hệ thống camera 360 độ.
Phiên bản Luxury Line tiêu chuẩn sẽ có màn hình hiển thị head-up thực tế nâng cấp, hệ thống âm thanh nổi và gói Warmth & Comfort bao gồm các bộ phận sưởi ấm cho vô lăng, tựa tay trước/sau và cả hai hàng ghế.
Dòng AMG có thêm một bộ body kit và mâm xe khác biệt. Phiên bản này cũng có thêm tùy chọn bổ sung như hệ thống lái cầu sau và các chi tiết sơn đen cá tính.
Cuối cùng là biến thể cao cấp hơn S580 có thêm nhiều trang bị hiện đại và sang trọng, đặc biệt là dành cho những người ngồi phía sau. Ghế sau có thể chỉnh điện, kiểm soát khí hậu 4 vùng, hệ thống thông tin giải trí MBUX cho màn hình phía sau với tai nghe không dây và sạc không dây.
Mercedes cho biết S-Class sẽ có chế độ lái rảnh tay Cấp độ 3 vào năm 2021 và hỗ trợ đỗ xe tự động Cấp độ 4 trong tương lai.